Cinta ancora per buoni tratti dalle mura cinquecentesche Città di Castello si distende lungo la valle del Tevere, là dove i Romani avevano stabilito il municipio di Tifernum Tiberinum.

Dopo essere stata saccheggiata e distrutta per opera di Totila durante le invasioni barbariche, Città di Castello viene ricostruita dal Vescovo Florido assumendo prima il nome di Castrum Felicitatis e poi, a partire dal X secolo, quello definitivo di Castrum Castelli. Comune durante il tardo Medioevo, fu soggetta di volta in volta a Perugia, alla Chiesa o a Firenze; solo nel '500, con Cesare Borgia, passò in modo definitivo nelle mani del Papato.
L' antica storia di Città di Castello è testimoniata dagli edifici che furono sede delle antiche strutture amministrative come il Palazzo del Podestà, con facciata barocca del 1686, e il Palazzo Comunale, eretto in forme gotiche con un elegante portale e bifore. Tracce di arte gotica si possono trovare anche sul fianco sinistro del Duomo, che, costruito sull' area di un tempio romano a partire dall' XI secolo, vide il suo impianto radicalmente cambiato già alla metà del XIV secolo. La chiesa di S. Domenico del 1424, con facciata incompiuta e portale ogivale nel fianco sinistro, quella di S. Maria Maggiore, di epoca gotica ma con facciata rinascimentale, e quella di S. Francesco, con absidi poligonali del 1273 ma rimaneggiata nei primi anni del 1700 , completano il panorama degli edifici di culto della cittadina. Nella Pinacoteca comunale, infine, sono conservate opere di Raffaello, Signorelli e di Domenico Ghirlandaio, oltre a quelle di artisti di scuola umbra toscana e marchigiana.