La Cathédrale de Spoleto, le monument le plius important de la ville, construit en forme romane au XII siècle, a subi des interventions successives avec l'addition d'un portique de style Renaissance entre 1491 et 1504 et la rénovation des intérieurs au cours de 1600.

Dans le haut de la façade, ornée de rosaces et d'arcs ogivaux aveugles, parmi les symboles des quatre évangélistes ressort la grande mosaïque de style byzantin datant de 1207 et représentant le Christ entre la Vierge Marie et Saint Jean.
L'intérieur, à trois nefs sur pilastres, accueille parmi beaucoup d'œuvres de grand prestige, dans la première chapelle de droite, une fresque avec Madonne et Saints réalisée par Pinturicchio, au-dessus du portail du milieu se trouve en revanche le buste en bronze d'Urbain VIII fait par Bernini, et dans le transept de droite se trouve la tombe du peintre Filippo Lippi.
C'est justement ce dernier qui avait réalisé dans la Cathédrale et plus précisément dans l'abside un important cycle de fresques: Crèche, Annonciation, Transit de Marie et Couronnement.