Encore entourée sur de larges parties par les murs de 1500 Città di Castello s'étend le long de la vallée du Tevere, là où les Romains avaient établi la commune de Tifernum Tiberinum.

Après avoir été saccagée et détruite sur ordre de Totila pendant les invasions barbares, Città di Castello est reconstruite par l'Evêque Florido, prenant d'abord le nom de Castrum Felicitatis et ensuite, à partir du Xème siècle, celui définitif de Castrum Castelli. Commune pendant le Haut Moyen-Âge, elle fût sujette selon les époques à Pérouse, à l'Eglise ou à Florence; ce n'est qu'au cours de 1'500, avec Cesare Borgia, qu'elle passe de façon définitive dans les mains de la Papauté.
L'histoire antique de Città di Castello se voit à travers les édifices qui firent le siège des antiques structures administratives comme le « Palazzo del Podestà » (Palais du Pouvoir), avec sa façade baroque datant de 1686, et le Palais Communal, construit sous forme gothique avec un élégant portail et bifore. Des traces d'art gothique peuvent se trouver également sur le flanc gauche de la Cathédrale qui, construite sur l'emplacement d'un temple romain à partir du XIème siècle, vit son plan changer radicalement déjà à la moitié du XIVème siècle.
L'église de Saint Domenico datant de 1424, avec façade non finie et portail ogival sur le coté gauche, celle de Sainte Marie Majeure, d'époque gothique mais avec façade Renaissance, et celle de Saint François, avec absides polygonales datant de 1273 mais remaniée au cours des premières années de 1700, complètent le panorama des édifices de culte de la ville. Dans la Pinacothèque communale, enfin, sont conservées des oeuvres de Raffaello, Signorelli et de Domenico Ghirlandaio, outre celles des artistes de l'école ombrienne, toscane et des Marche.