Todavía cinta por largos trozos de muros del siglo XVI, Città di Castello está arrellanada a lo largo del valle del Tevere, donde los Romanos habían puesto el municipio de Tifernum Tiberinum.

Después del saco y la destrucción por obra de Totila durante las invasiones barbáricas, Città di Castello fue reconstruida por el Obispo Florido, llamada primeramente Castrum Felicitatis y, desde el siglo X, Castrum Castelli. Común de la tarda edad media, Città di Castello fue sometida de vez en vez a Perusia, a la Iglesia o a Florencia; solo en el siglo XVI, con Cesare Borgia, pasó de manera definitiva en las manos del Papado.
Testimonian su antigua historia los edificios que eran sede de los antiguos centros administrativos, como el Palacio del Podestá, con fachada barroca de 1686, y el Palacio Comunal, erigido en forma gótica con un elegante portál y ajimezos.
Recuerdos de arte gótica se encuentran también en el lado izquierdo de la Catedral que, eregida en el área de un templo romano desde el siglo XI, cambió radicalmente su estructura ya a mediados del siglo XIV.
La iglesia de S. Domenico de 1424, con fachada no acabada y portál ojival en el lado izquierdo, la de S. Maria Mayor, de época gótica pero con fachada del renacimiento, y la de S. Francisco, con ábsides poligonales, de 1273 pero modificada en los primeros de 1700, completan el panorama de los edificios de culto de la ciudad. En la Pinacoteca comunal, por fin, están las obras de Raffaello, Signorelli y Domenico Ghirlandaio, además de las de artistas de la escuela de Umbria, Toscana y Marche.